Farmacologia: Descreva a evolução do quadro clínico (fases) e os sinais e sintomas esperados na superdosagem de paracetamol; explique o mecanismo envolvido na hepatotoxicidade pelo paracetamol; e indique o tratamento apropriado para este paciente que ingeriu 48 comprimidos de 750 mg há 5 horas em tentativa de suicídio.

1) Evolução do quadro clínico (fases) e sinais/sintomas na superdosagem de paracetamol

Fase I (0–24 h após a ingestão)

• Muitas vezes assintomática nas primeiras horas.
• Quando presentes: náuseas, vômitos, anorexia, sudorese, palidez, mal-estar, dor epigástrica.
• Exames podem estar ainda normais (AST/ALT podem começar a subir no fim da fase).

Fase II (24–72 h)

• Pode haver melhora dos sintomas gastrointestinais, mas ocorre piora laboratorial e clínica hepática.
• Dor em hipocôndrio direito, hepatomegalia/sensibilidade hepática.
• Aumento de AST/ALT (podem subir muito), aumento de bilirrubinas, elevação do INR/TP.
• Pode surgir oligúria/elevação de creatinina (lesão renal associada) e alterações metabólicas iniciais.

Fase III (72–96 h; pico de gravidade)

• Hepatite fulminante/necrose hepática: icterícia, vômitos persistentes, dor abdominal importante.
• Coagulopatia (INR elevado), hipoglicemia, acidose metabólica, encefalopatia hepática (confusão, sonolência, coma), sangramentos.
• Possíveis complicações: insuficiência renal aguda, pancreatite, arritmias, choque, edema cerebral.
• Maior risco de óbito.

Fase IV (4–14 dias, se sobreviver)

• Recuperação gradual clínica e laboratorial em casos não fatais (regeneração hepática).
• Em casos graves: evolução para necessidade de transplante hepático.

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2) Mecanismo da hepatotoxicidade do paracetamol

• Em dose terapêutica, a maior parte do paracetamol é metabolizada por glicuronidação e sulfatação (vias “seguras”).
• Uma fração menor é oxidada pelo citocromo P450 (principalmente CYP2E1; também CYP1A2 e CYP3A4) gerando o metabólito reativo NAPQI (N-acetil-p-benzoquinona imina).
• Em condições normais, o NAPQI é detoxificado pela glutationa (GSH) e excretado.
• Na superdosagem:
  • as vias de conjugação saturam;
  • há produção excessiva de NAPQI;
  • a glutationa hepática se esgota (classicamente quando cai para < ~30% do normal);
  • o NAPQI passa a ligar-se covalentemente a proteínas mitocondriais e outras estruturas, gerando estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e necrose centrolobular (zona 3) → insuficiência hepática aguda.
• Fatores que podem aumentar risco (não necessários para ocorrer): jejum/desnutrição, etilismo crônico (indução do CYP2E1), uso de indutores enzimáticos.

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3) Conduta e tratamento para este paciente (48 comp. de 750 mg há 5 h)

Cálculo da dose ingerida

• 48 comprimidos × 750 mg = 36.000 mg (36 g).
• Em adulto, isso costuma ser muito acima do limiar de toxicidade (regra prática: ≥ 150 mg/kg em ingestão aguda já é potencialmente tóxico; 36 g é dose extremamente elevada).

Conduta imediata (já na chegada, sem esperar exames)

1. Avaliação inicial (ABCDE), sinais vitais, glicemia capilar, acesso venoso, monitorização.
2. Carvão ativado: como a ingestão foi há 5 horas, ainda é indicado em muitos cenários quando a ingestão é grande e recente (especialmente se apresentação até ~4 h, mas pode ser considerado além disso em superdosagens importantes ou se houver suspeita de esvaziamento gástrico lento/ingestão maciça). Dose usual: 1 g/kg (máx. 50 g), se via aérea protegida e sem contraindicações.
3. Dosar paracetamol sérico em tempo adequado:
   • Coletar a partir de 4 horas pós-ingestão (ele já está com 5 h, então colher agora).
   • Interpretar pelo nomograma de Rumack–Matthew (ingestão aguda, tempo conhecido, formulação de liberação imediata).

Antídoto (tratamento específico): N-acetilcisteína (NAC)

• Indicar NAC imediatamente neste caso, porque:
  • ingestão maciça (36 g);
  • tempo 5 horas (benefício máximo se iniciada até 8 h);
  • risco muito alto e não se deve atrasar a terapia aguardando nível sérico se houver qualquer possibilidade de atraso.
• Mecanismos da NAC: repõe glutationa, aumenta detoxificação do NAPQI e tem efeitos antioxidantes.

Esquemas usuais de NAC (escolher conforme protocolo local; ambos são aceitos)

• IV (regime clássico 21 h):
  • 150 mg/kg em 1 h,
  • depois 50 mg/kg em 4 h,
  • depois 100 mg/kg em 16 h.
  • Total: 300 mg/kg em 21 h.
• VO (72 h):
  • dose de ataque 140 mg/kg,
  • depois 70 mg/kg a cada 4 h por 17 doses.

Exames e monitorização

• Basais e seriados: AST/ALT, bilirrubinas, INR/TP, glicose, ureia/creatinina, eletrólitos, gasometria/lactato (se grave), hemograma.
• Repetir conforme evolução; observar tendência de INR, AST/ALT e estado mental.

Quando manter/estender NAC além do esquema padrão

• Se ao final do protocolo ainda houver:
  • paracetamol detectável,
  • AST/ALT em ascensão,
  • INR elevado ou sinais de insuficiência hepática,
  • acidose/lactato elevado,
  • encefalopatia. → manter NAC (infusão contínua conforme protocolo) até melhora clínica/laboratorial e níveis indetectáveis.

Suporte e encaminhamentos essenciais

• Tratar hipoglicemia, distúrbios hidroeletrolíticos e acidose.
• Avaliar critérios de gravidade e necessidade de UTI.
• Considerar centro de transplante hepático precocemente se sinais de insuficiência hepática aguda (p.ex., critérios prognósticos como os do King’s College, dependendo do protocolo local).
• Como foi tentativa de suicídio: avaliação psiquiátrica após estabilização.

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Resumo aplicado ao caso Paciente com ingestão aguda de 36 g há 5 horas → alto risco. Conduta: carvão ativado (se elegível), coletar paracetamol sérico imediatamente (já >4 h), iniciar NAC sem demora, monitorar função hepática/renal e coagulopatia, e manter/estender NAC conforme resposta.

Alternativa correta: (sem alternativas).