No interior de uma célula, a metilação do DNA e as modificações concomitantes no código das histonas e na estrutura da cromatina são essenciais para a regulação gênica. Dada a natureza hereditária da metilação do CpG, é razoável supor que as modificações epigenéticas com base na metilação do DNA sejam importantes para estabilizar e manter a identidade celular e tecidual. A sustentação para essa suposição provém das pesquisas sobre o câncer. Nesse contexto, assinale a alternativa correta.
Questão
No interior de uma célula, a metilação do DNA e as modificações concomitantes no código das histonas e na estrutura da cromatina são essenciais para a regulação gênica. Dada a natureza hereditária da metilação do CpG, é razoável supor que as modificações epigenéticas com base na metilação do DNA sejam importantes para estabilizar e manter a identidade celular e tecidual. A sustentação para essa suposição provém das pesquisas sobre o câncer. Nesse contexto, assinale a alternativa correta.
Alternativas
a) A redução das histonas-desacetilases, seguida de metilação, pode promover a inibição da transcrição de genes supressores tumorais.
b) A hipometilação inibe a ação reguladora do crescimento dos genes supressores tumorais.
c) A hipermetilação dos proto-oncogenes conduz ao crescimento desordenado, o que leva à formação de tumores.
d) A metilação das ilhas CpG, localizadas nas regiões promotoras, promove o silenciamento dos genes supressores tumorais.
e) Na síndrome de Nimegin, uma mutação no gene DNMT1 resulta no aumento da compactação da cromatina centromérica.
Explicação
Em câncer, alterações epigenéticas clássicas envolvem mudanças no padrão de metilação do DNA:
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Metilação em ilhas CpG de promotores: quando ocorre hipermetilação em ilhas CpG localizadas em regiões promotoras, há recrutamento de proteínas que reconhecem CpG metilado e de complexos correpressores (incluindo HDACs e outras enzimas), levando a uma cromatina mais condensada (heterocromatina) e, portanto, redução/cessação da transcrição.
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Genes supressores tumorais: muitos genes supressores tumorais podem ser silenciados por esse mecanismo (hipermetilação de promotor), contribuindo para a perda de controle do ciclo celular, reparo de DNA e apoptose.
Analisando as alternativas:
- a) Inconsistente: “redução de histonas-desacetilases” tenderia a aumentar acetilação e favorecer transcrição, não silenciamento (além de a frase estar mecanisticamente confusa).
- b) Em geral, hipometilação global está mais associada a instabilidade genômica e possível ativação de elementos repetitivos; o silenciamento de supressores tumorais costuma ser por hipermetilação de promotor, não por hipometilação.
- c) Proto-oncogenes costumam contribuir para câncer quando ativados (por mutações/ amplificação/ hipometilação em certos contextos), não quando hipermetilados (o que tenderia a silenciar).
- d) Correta: metilação de ilhas CpG em promotores pode silenciar genes supressores tumorais.
- e) Afirmação específica e não correspondente ao mecanismo clássico discutido (DNMT1 está ligado à manutenção de metilação; a opção ainda cita uma síndrome/efeito pouco compatível com o foco da questão).
Portanto, a alternativa correta é a que relaciona metilação de ilhas CpG em promotores ao silenciamento de genes supressores tumorais.
Alternativa correta: (d).