Farmacologia: Discuta o conceito de dessensibilização e down regulation de receptores tendo por base dados da figura abaixo.
Discuta o conceito de dessensibilização e down regulation de receptores tendo por base dados da figura abaixo.
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Painel A: Gráfico de resposta (cAMP) versus tempo com barras indicando presença do agonista. Ao início, aplicação de agonista causa aumento acentuado da resposta (pico), seguido de queda progressiva para um nível basal mesmo com agonista presente (dessensibilização). Após retirada do agonista a resposta volta ao basal; em exposição subsequente ao agonista observa-se novo aumento (recuperação), e em outra exposição prolongada há redução gradual da resposta máxima (down‑regulation).
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Painel B: Esquema molecular mostrando: receptor acoplado a Gs; quando agonista se liga, GRK (kinase) fosforila resíduos OH na cauda intracelular do receptor (usando ATP → ADP). Receptores fosforilados recrutam β-arrestina (β-arr), que impede acoplamento adicional a Gs (dessensibilização funcional). β-arrestina pode também mediar sinais ou direcionar o receptor para internalização.
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Painel C: Esquema de internalização e destino do receptor: receptor ativado → fosforilado → β-arrestina recrutada → interação com proteínas de cobertura (coated pits / clathrin) → internalização em endossomos; a partir dos endossomos o receptor pode ser reciclado para a membrana (dessensibilização reversível) ou trafegado para lisossomo para degradação (down‑regulation, redução do número total de receptores).
A figura ilustra dois fenômenos distintos, ambos levando à diminuição do efeito de um agonista com o tempo: dessensibilização (perda rápida de responsividade, geralmente reversível) e down‑regulation (redução mais lenta e sustentada do número total de receptores funcionais).
1) O que o Painel A (cAMP × tempo) mostra
- Primeira exposição ao agonista: ocorre um pico de resposta (↑cAMP) logo após a adição do agonista.
- Mesmo com o agonista ainda presente, a resposta cai progressivamente em direção ao basal. Isso caracteriza dessensibilização: o sistema “se adapta” e passa a responder menos apesar de o estímulo continuar.
- Após retirar o agonista, a resposta retorna ao basal.
- Em nova exposição após um intervalo, a resposta pode reaparecer (recuperação), sugerindo que parte do processo é reversível.
- Em exposições prolongadas/repetidas, observa-se redução da resposta máxima possível (menor “pico”/capacidade). Isso é compatível com down‑regulation: há menos receptores disponíveis/funcionais na membrana, reduzindo o efeito máximo do agonista.
Resumo do painel A:
- Dessensibilização → queda rápida do sinal durante estímulo contínuo.
- Down‑regulation → diminuição mais duradoura da capacidade de resposta (especialmente do efeito máximo) após exposição prolongada.
2) Mecanismo molecular da dessensibilização (Painel B)
O Painel B mostra a dessensibilização homóloga típica de receptores acoplados à proteína G (ex.: GPCR acoplado a ):
- O agonista ativa o receptor, que inicialmente acopla a e aumenta cAMP.
- A ativação do receptor recruta/ativa GRKs (G protein-coupled receptor kinases).
- A GRK fosforila a cauda intracelular do receptor (consumindo ATP):
- O receptor fosforilado recruta β-arrestina.
- β-arrestina impede novo acoplamento do receptor a , reduzindo a transdução de sinal (↓produção de cAMP).
Isso explica por que, no Painel A, o agonista continua presente, mas o sinal cai: o receptor está ocupado, porém “desligado funcionalmente” (dessensibilizado).
3) Internalização e destino do receptor: ligação com down‑regulation (Painel C)
O Painel C conecta a dessensibilização à regulação do número de receptores:
- Receptor ativado → fosforilado por GRK → liga β-arrestina.
- β-arrestina facilita a ligação a proteínas de endocitose (ex.: clatrina/“coated pits”) → internalização em endossomos.
- A partir dos endossomos, há dois destinos principais:
- Reciclagem para a membrana (após desfosforilação): restaura receptores na superfície → dessensibilização reversível (recuperação de resposta na re-exposição).
- Encaminhamento para lisossomos e degradação: diminui o número total de receptores → down‑regulation (efeito mais lento e persistente; reduz ).
4) Diferença-chave (conceitual)
- Dessensibilização: queda rápida do sinal por inativação funcional do receptor (ex.: fosforilação + β-arrestina), mesmo que o receptor ainda exista.
- Down‑regulation: redução mais prolongada por perda de receptores (menos receptores na membrana/total), geralmente por internalização seguida de degradação (ou diminuição de síntese).
Assim, a figura integra: (i) a dinâmica funcional (Painel A), (ii) o “freio” molecular β-arrestina/GRK (Painel B) e (iii) o tráfego e destino do receptor que pode culminar em down‑regulation (Painel C).